KMML









  • KMML Nedir?


    KMML klonal bir hastalıktır, yani kontrolsüz olarak çoğalan tek bir hücredeki bir veya daha fazla DNA değişikliği (mutasyon) ile başlar. KMML’deki değişiklik “monosit” olarak adlandırılan beyaz küre tipinin normal gelişimini etkiler.
     
    Monositler “miyeloblastlar” ve “miyelositler” olarak adlandırılan immatür kan-yapıcı hücrelerden kaynaklanır. KMML’de miyeloblastlar ve miyelositler kemik iliğinde ve diğer organlarda akümüle olurlar ve monositler ile kırmızı küreler (vücudun tüm dokularına oksijen taşıyan hücreler) ve plateletler (yaralanma sonrası kanamayı durdurmak için tıkaç oluşturan hücreler) gibi diğer kan hücrelerinin üretimini etkilerler.
     
    Monositler normal insan kanının yaklaşık %5-10’unu oluştururlar. Bu hücreler ve “nötrofiller” olarak adlandırılan diğer beyaz küreler kandaki temel mikrop-yiyici ve mikrop-öldürücü hücrelerdir. Monositler kanı terk edip dokuya girdiklerinde makrofajlara dönüşürler. Makrofaj eylem halindeki monosittir: dokularda enfeksiyonla mücadele eder, ölü hücreleri sindirir ve lenfositler gibi diğer hücrelere immün fonksiyonlarını yerine getirmede yardım eder.
     
    DSÖ klasifikasyonu kanda ve kemik iliğinde bulunan blast hücrelerinin (aynı zamanda “blast” olarak da adlandırılır) yüzdesine göre KMML’yi iki subtipe ayırır:
     
    • KMML-1—Kandaki blast oranı %5’in ve kemik iliğinde %10’un altında
    • KMML-2—Kandaki blast oranı %5 - 19 ve kemik iliğindeki blast oranı %10 - 19.
     
    Birçok sağlıklı bireyde blast hücreleri gelişmekte olan kemik iliği hücrelerinin %5’ten azını oluşturur.

    KMML İnsidansı
     
    KMML Amerika Birleşik Devletlerinde her yıl 100.000 kişide yaklaşık 3 kişiyi etkiler. Tanı sırasında yaş ortalaması 65 - 75 arasındadır. Hastaların %75’i tanı anında 60 yaşın üstündedir. Az sayıda küçük çocuk ve genç erişkinde KMML rapor edilmiştir. KMML hastası erkeklerin oranı KMML hastası kadınların yaklaşık iki katıdır.

     
     
  • KMML Belirtileri ve Bulguları


    Belirtiler ve bulgular şunları içermektedir
     
    • “Anemi”ye bağlı halsizlik ve yorgunluk (kanda normal kırmızı küre sayısının ve buna bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunun azalması)
    • “Trombositopeni”ye (düşük platelet sayısı) bağlı peteşi (deride iğne başı büyüklüğünde kanama bölgeleri), morluk ve kanama
    • “Lökopeni”ye (normalin altında beyaz küre konsantrasyonu) bağlı enfeksiyonlar
    • Dalak ve/veya karaciğer büyümesi
    • Kaburgaların altında dalak büyümesine bağlı dolgunluk hissi.

     
  • KMML Tanısı


    KMML tanısı alan hastalar ilk olarak fiziksel yorgunluk, enfeksiyon veya açıklanamayan kanama nedeniyle tıbbi yardım almak isterler. KMML tanısı anormal kan sayımını ortaya koyan laboratuar testi sonucuyla doğrulanamaz. Hasta diğer miyelodisplastik sendromlar (MDS) ve miyeloproliferatif bozuklukları (MPD) elimine eden tekrarlayan laboratuar testleri ile bir süre izlendikten sonra tanı doğrulanır.
     
    Genellikle, KMML tanısında kullanılan testler ilave kan testleri ve kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisini içerir ve aşağıdaki konularda incelemeler yapılır
     
    • Kanda monosit sayısında persistan artış (1.000/mikrolitrenin [1.000/μl] üstünde)
    • Kanda veya kemik iliğinde %20’nin altında blast
    • Kırmızı küreler, belirli beyaz küreler ve plateletlere dönüşen bir veya daha fazla prekürsör hücre tipinde anormallik işaretleri.
     
    Diğer diagnostik KMML testleri
     
    • Karaciğer ve dalak büyümesini saptamak amacıyla abdomen ve pelvisin X-ray ve/veya komputerize tomografi (CT) taramaları
    • Kronik miyelojenöz lösemi (KML) ile ilişkili Filadelfia (Ph) kromozomu veya BCR-ABL geninin olmadığını doğrulayan sitogenetik testler
    • “Lizozim” seviyesindeki yükselmeyi saptayan kan ve idrar testleri. Lizozim, tükürük, gözyaşı ve monosit gibi bazı immün hücrelerde bulunan ve antibakteriyal ajan olarak işlev gören bir enzimdir
    • “Laktat dehidrogenaz” (LDH) ve “beta 2-mikroglobulin” gibi protein seviyelerindeki yükselmeyi saptayan kan testleri. Kanda doku hasarı oluştuğunda LDH seviyeleri yükselebilir. İnflamasyon ve bazı kanser tipleri nedeniyle beyaz küre üretimi ve yıkımı arttığında beta 2-mikroglobulin seviyeleri yükselebilir.
     
    Genetik Mutasyonlar. KMML hastalarının %20-40’ında kromozom anomalisi vardır. KMML hastalarının yaklaşık %1-4’ünde “translokasyon” olarak adlandırılan anomali vardır (kromozomun bir parçası kırılır ve diğer kromozoma yapışır ve “onkogen” (kansere neden olan gen) oluşumuna neden olur). KMML’de translokasyon PDGFR-β ve TEL genlerini içerir. PDGFR-β ve TEL gen mutasyonu olan hastalar imatinib (Gleevec®) ile tedaviye cevap verebilirler. Bakınız sayfa 4 KMML İlaç Tedavisi.
     
    Sadece araştırma ortamında test edilebilen KMML ile ilişkili diğer kromozom anomalileri şunlardır
     
    • KMML hastalarında en sık rastlanan monozomi 7 ve trizomi 8 kromozom anomalileri.
    K-RAS veya N-RAS genleri gibi “RAS” olarak bilinen gen ailesi içinde spesifik gen mutasyonu. RAS genleri ve bu genlerin kodladığı proteinler hücre gelişimini düzenlerler. RAS geninde mutasyon oluştuğunda hücreler kontrolsüz olarak çoğalır. KMML hastalarının yaklaşık %35’inde bu tip mutasyon görülür.


  • KMML Tedavisi


    Mevcut tedavilerle birçok KMML hastasında hastalık tedavi edilebilir ama tedavi kürle sonuçlanmaz. Hastaların,
     
    • KMML tedavisinde deneyimli olan veya bu hastalığın tedavisinde deneyimi olan bir merkez veya doktorla temasta olan bir hekim tarafından tedavi edilmesi,
    • Kendi durumları için en uygun tedaviyi doktorlarıyla konuşmaları, tavsiye edilir.
     
    Tedavi tipi hastayla ilişkili çeşitli faktörlere bağlıdır:
     
    • Semptomların yapısı ve yaygınlığı
    • Hastalığın hızla kontrol edilmesi ihtiyacı
    • Kök hücre transplantasyonu için uygunluğu
    • Genel sağlık durumu ve yaşam kalitesi.
     
    KMML İlaç Tedavisi. KMML’nin tek bir standart tedavisi yoktur. Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps gösteren KMML hastalarının tedavisinde standart-doz veya düşük-doz sitarabin, etoposid ve hidrokisurea kullanılır. Bu ajanlarla yapılan tedavi az sayıda hastada yarar sağlamıştır.
     
    MDS tedavisinde onaylanan azasitidin ve desitabin KMML hastalarının tedavisi için de onay almıştır. Bununla birlikte KMML tedavisinde azasitidin ve desitabinin etkinliği konusunda daha ileri çalışmalar yapılmalıdır.
     
    PDGFR-β ve TEL gen mutasyonu (bakınız Genetik Mutasyonlar) olan az sayıda hasta (yaklaşık %1-4) imatinib ile tedavi edilmektedir. KMML hastalarında bu tedavi genellikle normal kan sayımına dönüş, sitogenetik remisyon ve zaman zaman moleküler remisyonla sonuçlanır. Gleevec kronik miyelojenöz lösemi (KML) ve diğer bazı hastalıkların tedavisi için onay almış oral ilaçtır.
     
    KMML’de Kök Hücre Transplantasyonu. KMML hastalarını tedavi etmek ve bazen iyileştirmek amacıyla allojenik kök hücre transplantasyonu (akraba olan veya olmayan eşleştirilmiş donörden hastaya kök hücre verilmesi) kullanılmıştır. Bununla birlikte, allojenik kök hücre transplantasyonu hastanın yaşıyla birlikte artış gösteren relatif olarak yüksek mortalite riskine sahip olduğundan birçok KMML hastası bu tedaviye uygun değildir. Bu tedavi az sayıda hasta, genel olarak, hastalığı ilerlemiş genç hastalar, diğer tedavilere cevap vermemiş olan veya artık cevap vermeyen hastalar ve uygun kök hücre donörü olan hastalar için seçenektir. İndirgenmiş-yoğunlukta allojenik kök hücre transplantasyonu üzerinde yürütülen klinik çalışmaların etkinliği kanıtlanabilir ve bu tedavi gelecekte daha fazla hasta için seçenek olabilir. Daha fazla bilgi için aşağıda yer alan KMML Klinik Çalışmaları bölümüne bakınız.

     
  • KMML Klinik Çalışmaları


    Hastanın klinik çalışmalara katılımı yeni ve daha iyi tedavilerin geliştirilmesi açısından önemlidir. Hastalar klinik çalışmaya katılımın kendileri için iyi bir tedavi seçeneği olup olmadığı konusunda doktorlarıyla konuşmaları konusunda teşvik edilirler.
     
    KMML tedavisi hakkında üzerinde çalışma yapılan tedavi örnekleri burada listelenmektedir.
     
    Tedaviye cevap vermeyen veya ilk tedavi sonrasında relaps gösteren KMML hastalarında KMML tedavisi için onay alan desitabin ile vorinostat ve arsenik trioksid gibi ajanların kombinasyonu üzerinde çalışmalar yürütülmektedir.
     
    Yapılan çalışmalarda GM-CSF (granülosit makrofaj-koloni stimule edici faktör) füzyon proteini DT388 GM-CSF’nin normal hücreleri korurken KMML hücrelerini öldürme yeteneğine sahip olduğu ortaya konmuştur. GM-CSF’nin DT388 (toksin) ile füzyonu KMML hücreleri gibi GM-CSF reseptörü taşıyan hücrelerin hedeflenmesine imkan sağlamaktadır.
     
    İndirgenmiş-yoğunlukta allojenik kök hücre transplantasyonu (“nonmiyeloablatif allojenik kök hücre transplantasyonu” olarak da bilinir) ilaç tedavisine cevap vermeyen fakat ileri yaş ve diğer sağlık riskleri nedeniyle allojenik transplant adayı olmayan KMML hastalarında etkili olabilir.

    İndirgenmiş-yoğunlukta transplant yapılacak olan hastalar standart kök hücre transplantasyonu öncesinde hastalara verilen dozlardan daha düşük dozda kemoterapi ve/veya radyoterapi alırlar. İmmünosupresif ilaçlar graft rejeksiyonunu önlemek için kullanılırlar ve the donör immün hücrelerinin melezleşmesi bu hücrelerin hastalığa saldırmasına imkan sağlar (graft-versus-lösemi etkisi). İndirgenmiş-yoğunlukta transplant ile test edilen teori transplant öncesinde daha az toksik şartlandırma ile vücudun işleme daha iyi dayanmasıdır. Bununla birlikte yine de tam donör melezleşmesi gerçekleşir ve istenen graft-versus-lösemi etkisi ortaya çıkar.


  • KMML Hastası Sonuçları


    KMML tedavisi zor bir hastalıktır. DSÖ’nün kısa süre önce yeniden yaptığı KMML sınıflandırmasının bu hastalığın daha iyi anlaşılmasını ve daha etkin tedaviler geliştirilmesini sağlaması beklenmektedir. Tüm hastalara sürvileri hakkında doktorlarından bilgi almaları tavsiye edilmektedir. Sonuç verilerinin diğer KMML hastalarının tedaviye nasıl cevap verdiğini gösterebileceği, ancak herhangi bir kişinin nasıl cevap vereceği konusunda tahminde bulunamayacağı akılda tutulmalıdır.
     
    Birçok faktör hastanın sürvisini etkiler. Ne yazık ki sürekli remisyonlar yaygın değildir. KMML tanısı alan hastalarda rapor edilen ortalama sürvi tedavinin başlamasından itibaren 12 – 24 aydır. İstatistikler tedavideki son gelişmeleri yansıtmadığından sürviyi gerçek değerinin altında gösterebilirler.
     
    Olumsuz sonuçlara neden olan faktörler şunlardır
     
    • Şiddetli anemi
    • Yüksek blast yüzdesi
    • Yüksek total lökosit (beyaz küre) sayısı
    • Yüksek LDH seviyesi
    • Geniş dalak boyutu.
     
    KMML hastalarının yaklaşık %20’sinde hastalık akut miyelojenöz lösemiye (AML) ilerler.