Hedef Tedaviler

Hedefli kanser tedavileri nelerdir?

Hedefli kanser tedavileri tümör büyümesi ve ilerlemesi ile ilgili özel molekülleri etkileyerek kanserin büyümesini ve yayılmasını engelleyen ilaç veya diğer maddelerdir. Bilim insanları bu özel molekülleri sıklıkla “moleküler hedef” olarak adlandırdığı için hedefli kanser tedavilerine bazen “moleküler olarak hedeflenmiş ilaçlar,” “moleküler hedefli tedaviler” veya benzer isimler de verilir. Hedefli kanser tedavileri, kansere özel olan moleküler ve hücresel değişikliklere odaklanarak kemoterapi ve radyoterapi gibi diğer tedavi yöntemlerinden daha etkili olabilir, ayrıca normal hücrelere daha az zarar verebilir.

Pek çok hedefli kanser terapisi ABD Gıda ve İlaç Dairesi (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) tarafından spesifik kanser türlerinin tedavisi için onaylanmıştır (ayrıntılar için soru 4 ve 5\'e bakınız). Diğerleri klinik deneyler (insanlarla yapılan araştırma çalışmaları) yapılarak araştırılmakta ve daha pek çoğu klinik öncesi test aşamasında (hayvanlarla yapılan araştırma çalışmaları) bulunmaktadır.

Hedefli kanser tedavileri tek başlarına uygulanmak üzere, diğer hedefli tedavilerle kombine olarak ve kemoterapi gibi diğer kanser tedavileriyle birlikte kullanılmak üzere araştırılmaktadır.

Hedefli kanser tedavileri nasıl iş görür?
Hedefli kanser tedavileri kanser hücrelerinin bölünmelerini (proliferasyon) ve yayılmalarını farklı yollardan engellerler. Bu tedavilerin çoğu hücre bölünmesi, hücre hareketleri, hücrenin belirli dış uyarana karşı verdiği yanıt ve hatta hücre ölümü gibi temel hücresel fonksiyonları ve aktiviteleri yöneten karmaşık bir iletişim sistemini oluşturan hücre işaretleşme yollarındaki proteinlere odaklanır. Kanser hücrelerine kontrol dışı büyümelerini ve bölünmelerini söyleyen sinyalleri engelleyerek hedefli kanser tedavileri kanserin ilerlemesinin durdurulmasına yardım edebilir ve apoptoz denilen bir süreçle kanser hücresinin ölümünü sağlayabilir. Diğer hedefli kanser tedavileri, kanser hücrelerinin ölümüne doğrudan, özellikle apoptoz başlatarak veya dolaylı yoldan, bağışıklık sistemini kanser hücrelerini tanıması ve yok etmesi için uyararak ve/veya kanser hücrelerine toksik maddeleri doğrudan ileterek neden olabilir

Bu nedenle, hedefli kanser tedavilerinin geliştirilmesi iyi hedeflerin belirlenmesini gerekli kılar; yani kanser hücre gelişiminde ve yaşamını devam ettirmesinde anahtar rol oynayan hedeflerin tanınması önemlidir. (Bu nedenle hedefli kanser tedavilerine sıklıkla “rasyonel (akılcı) ilaç tasarımı” ürünü de denmektedir.)

Örneğin, kronik myeloid lösemilerin (KML) çoğu, BCR-ABL adı verilen bir genin oluşumundan dolayı ortaya çıkar. Bu gen 9. kromozom ile 22. kromozomdan parçaların kopup yerlerini değiştirmeleri sonucu oluşur. Bu değiş tokuştan dolayı değişikliğe uğrayan kromozomlardan biri 9. kromozomdan kopan ABL geninin bir parçasını içerir. Bu gen, 22. kromozomdan gelen BCR geninin bir parçasıyla kaynaşır. ABL geni tarafından normalde üretilen protein (Abl) hücre çoğalmasının kontrolünde önemli bir rol oynayan işaretçi bir molekül olup aktif hale gelmesi için genellikle diğer işaretçi moleküllerle etkileşim içine girmelidir. Ancak, Abl’nin işaret vermesi her zaman BRC-ABL füzyon geninin ürettiği protein (Bcr-Abl) varlığında gerçekleşir. Bu aktivite KML hücrelerinin sürekli bölünmesini sağlar. Bu nedenle, Bcr-Abl hedef olmak için iyi bir molekülü temsil eder.

Hedefli tedaviler nasıl geliştirilir?

Bir kez hedef tanımlandıktan sonra, bir tedavi geliştirilmelidir. Çoğu hedefli tedavi ya küçük moleküllü ilaçlardan ya da monoklonal antikorlardan oluşur. Küçük moleküllü ilaçlar tipik olarak hücrelere kolayca girebilme (diffüze olma) ve hücrelerin içinde bulunan hedeflere etki edebilme yeteneklerine sahiptirler. Monoklonal antikorların çoğu genellikle hücrenin plazma zarından geçemez ve hücrenin dışındaki veya yüzeyindeki hedeflere doğru yönlendirilirler.

Küçük moleküllü ilaçlar için uygun adaylar genellikle ilaç taramaları denen – Bcr-Abl gibi belirli bir hedefin üzerindeki binlerce test bileşiklerinin etkilerini inceleyen laboratuar testleri sırasında belirlenir. En iyi adaylar daha sonra kimyasal olarak değişime uğratılarak yakından benzerlik gösteren çok sayıda versiyon üretilir ve bunlar en etkili ve özel ilaçların tanınması için test edilir.

Buna karşın, monoklonal antikorlar önce hayvanların (en sık farenin) saflaştırılmış hedef molekülleri ile bağışıklanması ile hazırlanırlar. Bağışıklanmış olan hayvanlar hedefe yönelik pek çok tipte antikor yapacaktır. Daha sonra bu hayvanlardan, her biri tek tip antikor üreten dalak hücreleri alınarak myelom hücreleri ile birleştirilir (kaynaştırılır). Bu füzyona uğratılmış hücrelerin hücre kültüründe klonlanması ile büyük miktarlarda tek tip antikor veya monoklonal antikor üretilir. Daha sonra hedefle en iyi reaksiyona girenlerin hangileri olduğunu bulmak için bu antikorlar test edilirler.

İnsanlarda kullanılmadan önce, monoklonal antikorlar mümkün olduğunca antikorun insan olmayan kısmı kadar insana ait olan kısımlarla yer değiştirilerek “insansılaştırılırlar". Bu işlem, genetik mühendisliği sayesinde gerçekleştirilir. İnsansılaştırma işlemi insan bağışıklık sisteminin monoklonal antikoru daha hedef molekülle etkileşime girip onu işlevsiz kılmadan önce “yabancı” olarak tanımlayıp yok etmesini önlemek için gereklidir.

Hedefli kanser tedavisinde ilk hedef ne idi?

Hedefli kanser tedavisinde ilk moleküler hedef bir çok meme kanserinin büyümesi için gerekli olan dişi cinsel hormonu östrojene ait hücresel reseptördü. Östrojen hücrelerin içindeki östrojen reseptörüne (estragen receptor, ER) bağlandığında ortaya çıkan hormon-reseptör kompleksi, aralarında hücre büyümesi ve bölünmesi ile ilgili olanların da bulunduğu belirli genlerin harekete geçmesine neden olur. Araştırmalar östrojenin bu reseptörlere sahip olan meme kanseri hücrelerinin (ER-pozitif meme kanseri hücreleri) büyümesini uyarıcı etkisini engellemenin tedavide etkin bir yaklaşım olduğunu göstermişlerdir.

ER-pozitif meme kanserinin tedavisi için östrojenin ER’e bağlanmasını engelleyen pek çok ilaç FDA tarafından onaylanmıştır. Tamoxifen ve toremifene ’i de içeren selektif (seçici) östrojen reseptör modülatörleri (düzenleyicileri) (SERM’ler) denen ilaçlar ER’e bağlanarak östrojenin bağlanmasını önlerler. Bir diğer ilaç, fulvestrant ER\'e bağlanıp onun yok edilmesini sağlayarak hücrelerdeki ER düzeylerini düşürür.

Aromataz inhibitorleri (AI\'leri) östrojenin ER-pozitif meme kanserlerinin büyümesini sağlayan yeteneğini önleyen bir diğer sınıf hedefli ilaçlardandır. Aromataz enzimi vücutta östrojen üretimi için gereklidir. Aromatazın aktivitesini durdurarak östrojen düzeyleri azaltılır ve büyümek için östrojene gereksinim duyan kanser hücrelerinin gelişmesi engellenmiş olur. AI’leri en çok menopoza ulaşmış kadınlarda kullanılır, çünkü premenopozal (menopoz öncesi) kadınlarda yumurtalıklar bu tedaviye karşı gelebilecek kadar fazla aromataz üretebilirler. FDA tarafından ER-pozitif meme kanserinin tedavisi amacıyla üç AI onay almıştır: Anastrozole ,exemestane ve letrozole

Diğer hedefli tedaviler nelerdir?

Başka bir çok türlü hücresel süreçleri etkileyen hedefli kanser tedavileri geliştirilmiştir. Aşağıda bunlardan FDA onaylı olanlar listelenmiştir:

• Bazı hedefli tedaviler kanserle ilgili belirli enzimleri ve büyüme faktörü reseptörlerini engeller. Bu ilaçlara aynı zamanda sinyal iletim inhibitörleri (engelleyicileri) de denir.
   
• Imatinib mesylate  (nadir görülen bir mide barsak sistemi kanseri olan) gastroentestinal stromal tümör, bazı lösemi türleri, dermatofibrosarkoma protuberans, myelodisplastic/myeloproliferatif bozukluklar ve sistemic mastositoz tedavisi için onaylanmıştır. Bu ilaç, sinyal iletimine katılan ve trozin kinaz enzimleri denen bir protein sınıfının pek çok üyesini hedef alır. Bu enzimler bazı kanserlerde aşırı aktif hale gelerek kontrol dışı büyümeye yol açarlar. Imatinib mesylate küçük moleküllü bir ilaç olup bu sayede hücre membranlarını (zarlarını) geçebilir ve hücre içindeki hedeflerine ulaşabilir.
   
• Dasatinib KML’li veya akut lenfoblastik lösemili bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu, pek çok trozin kinaz enzimini engelleyen, küçük moleküllü bir ilaçtır.
• Nilotinib KML’li bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu da, küçük moleküllü bir diğer tirozin kinaz inhibitörüdür (trozin kinaz enzimini engelleyen küçük moleküllü bir diğer ilaçtır).
• Trastuzumab belirli tip meme kanserinin ve bazı tip gastrik (mideyle ilgili) ya da mide-yemek borusu bileşkesi adenokarsinomunun (gastroözofageal bileşke adenokarsinomu / gastroesophageal junction adenocarcinoma) tedavisi için onaylanmıştır. Bu ilaç insan epidermal büyüme faktorü reseptorü 2 (HER-2)\'ye (human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)) bağlanan bir monoklonal antikordur. HER-2 trozin kinaz etkinliğine sahip bir reseptör olup bazı meme kanserlerinde ve diğer bazı kanser türlerinde aşırı miktarda üretilir. Trastuzumab’ın etki mekanizması tam olarak anlaşılamamakla beraber, yüksek düzeyde HER-2 üreten tümör hücrelerinin yüzeylerindeki HER-2’lere bağlanarak buradan büyümeyi sağlayıcı sinyallerin gönderilmesini engellemesi en büyük olasılıktır. Trastuzumab aynı zamanda bağışıklık sisteminin yüksek miktarda HER-2 üreten hücrelere saldırmasını uyarmak gibi başka etkilere de sahip olabilir.
   
• Lapatinib belirli tip ilerlemiş ve metastatik (vücudun diğer yerlerine yayılmış) meme kanserinin tedavisi için onaylanmıştır. Bu küçük moleküllü ilaç HER-2’nin trozin kinaz aktivitesi de dahil olmak üzere bir çok trozin kinazı engeller. Lapatinib tedavisi HER-2 sinyallerinin hücre büyümesini etkin hale getirmesini önler.
   
• Gefitinib ilerlemiş, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu ilacın kullanımı, halen uygulanmakta olan veya önceden uygulanan gefitinib tedavisinden yararlanan ya da doktorunun bu tedavinin faydalı olduğuna inandığı hastalarla sınırlıdır. Bu küçük moleküllü ilaç pek çok kanser türünde aşırı miktarda üretilen epidermal büyüme faktörü reseptöründeki (EGFR) tirozin kinaz aktivitesini engeller.
   
• Erlotinib metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserini ve ameliyatla çıkarılamayan veya metastaz yapmış olan pankreas kanserini tedavi etmek için onaylanmıştır. Bu küçük molekül hücreli ilaç EGFR’nin tirozin kinaz aktivitesini engeller.
   
• Cetuximab baş ve boynun skuamoz hücreli karsinomunun ve kolorektal kanserin (kolon ve rektum kanserinin) tedavisi için onaylanmış olan bir monoklonal antikordur. EFGR’nin dış kısmına bağlanarak reseptörün büyüme sinyalleri ile etkin hale gelmesini engeller, bu da sinyal iletimini önler ve antiproliferatif (çoğalmayı önleyici) etki yapar.
   
• Panitumumab metastatik kalın barsak kanserli bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu monoklonal antikor EGFR’e bağlanarak büyüme sinyalleri göndermesini önler.
   
• Temsirolimus ilerlemiş böbrek (renal) hücreli karsinomu olan hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu küçük moleküllü ilaç serin/treonin kinaz’a özel bir engelleyicidir. Tümör hücrelerinde etkin olan ve bunların büyüyüp çoğalmasını uyaran bu enzime mTOR adı da verilir.
   
• Everolimus diğer tedavilerden sonra kötüleşen ilerlemiş böbrek kanseri hastalarında veya ameliyata elverişli olmayan ve aynı zamanda tuberoz skleroz hastalığı bulunan subependimal dev hücreli astrositomlu hastalarda tedavi için onaylanmıştır.  Bu küçük moleküllü ilaç immunofilin FK bağlayıcı protein-12 denen bir proteine bağlanır. Oluşan kompleks yapı daha sonra mTOR kinaza bağlanarak bu enzimi engeller.
   
• Diğer hedefli tedaviler gen ekspresyonunu (genin protein yapmak için etkin hale geçmesi) ve diğer hücresel fonksiyonları düzenleyen proteinlerin fonksiyonlarını değişikliğe uğratır.
   
• Vorinostat diğer ilaçlarla tedaviden sonra veya tedavi sırasında direnç gösteren, ilerleyen ya da nükseden kutenöz T-hücreli lenfoma (CTCL) tedavisinde onaylanmıştır. Bu küçük molekül ağırlıklı ilaç histon deasetilazlar (HDAC’ler) denen bir grup enzimin etkinliğini engeller. Bu enzim grubu gen ekspresyonunu düzenleyen proteinleri de içeren pek çok farklı proteinden asetil grupları denen küçük kimyasal grupları ayırır. HDAC inhibitörleri bu proteinlerin asetilasyonlarını değişime uğratarak tümör hücrelerinin farklılaşmasını, hücre döngüsünü ve apoptozu başlatabilirler.
   
• Romidepsin önceden en az bir sistemik tedavi görmüş olan hastalarda CTCL tedavisi için onaylanmıştır. Bu küçük moleküllü ilaç bir HDAC sınıfına ait üyeleri engelleyerek tümör hücresi apoptozunu başlatır.
   
• Bexarotene CTCL’li bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu hücre retinoidler adını alan bir bileşik sınıfına aittirler. Retinoidler kimyasal olarak A vitamini ile akrabadır. Bexarotene retitoid X reseptörlerine özel olarak bağlanarak bunları etkin hale getirir. Bir kez etkin hale geldiklerinde, bu çekirdek proteinleri retinoik asit reseptörleri ile eşgüdümlü çalışarak hücre büyümesini, farklılaşmasını, hayatta kalmasını ve ölümünü kontrol eden genlerin çalışmasını düzenler.
   
• Alitretinoin AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalardaki kutenöz (cilt) lezyonlarının tedavisinde onaylanmışlardır. Bu retinoid hem retinoik asit reseptörlerine hem de retinoid X reseptörlerine bağlanır.
   
• Tretinoin akut promyelositik lösemi’li hastaların belirli bir kısmında remisyonun (hastalığın hafiflemesi) sağlanması için onaylanmıştır. Bu retinoid retinoik asit reseptörlerine bağlanarak bunları etkinleştirir.
   
• Bazı hedefli tedaviler kanser hücrelerinin apoptoza (hücre ölümü) uğramalarını sağlar.
   
• Bortezomib multipl myelomlu bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Aynı zamanda mantle hücreli lenfomalı bazı hastaların tedavisin için de onaylanmıştır. Bortezomib kanser hücrelerinin proteazom denen ve proteinlerin yapısını bozan büyük bir hücresel yapının etkinliğini bozarak kanser hücrelerinin ölümüne neden olur.  Proteoazomlar hücre çoğalmasını düzenleyen pek çok proteinin bozulmasını kontrol eder. Bortezomib, bu süreci durdurarak kanser hücrelerinin ölmelerine neden olur. Normal hücreler de etkilense de bu, daha az oranda gerçekleşir.
   
• Pralatrexate periferik T hücreli lenfomalı bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Pralatrexate DNA sentezini bozan bir molekül tipi olan antifolat (folat karşıtı) bir ilaçtır.  Metotreksat gibi diğer folat karşıtı ilaçlar bölünen bütün hücrelerdeki DNA sentezini bozdukları için hedefli tedavilerde yer almaz. Bununla birlikte, pralatreksat, bazı kanser hücrelerinde aşırı miktarlarda yapılan RFC-1 adlı proteini üreten hücrelerde özellikle birikime uğruyor görünmektedir.
   
• Diğer hedefli tedaviler tümöre ulaşan kan damarlarının gelişmesini (anjiogenez) önlerler. Belli bir büyüklüğün ötesine ulaşabilmek için, tümörlerin sürekli büyümeyi sağlayacak oksijeni ve besin maddelerini kendilerine ulaştıracak kan akımına sahip olmaları gerekir. Anjiogenezi bozan tedaviler tümörün büyümesini durdurabilir.
   
• Bevacizumab glioblastom tedavisi için onaylanmış bir monoklonal antikordur. Bu ilaç aynı zamanda küçük hücreli olmayan akciğer kanserli, metastatik kalın barsak ve rektum kanserli ve metastatik böbrek kanserli hastaların bazılarında tedavi için onay almıştır. Bevacizumab vasküler endotelyal büyüme faktörüne (damar iç yüzeyini döşeyen hücrelerin büyümesini sağlayan faktör, VEGF) bağlanır. Bu, yeni damar gelişiminin başlaması için gerekli bir basamak olan VEGF’nin endotel hücrelerinde (damar içini döşeyen hücreler) bulunan kendine ait reseptörlerle etkileşime girmesini bozar.
   
• Sorafenib küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörü olup ilerlemiş böbrek hücreli kanserinde ve bazı karaciğer hücreli kanserlerde (hepatoselüler karsinoma) tedavi onayı almıştır. Sorafenib’in durdurduğu kinazların biri VEGF’nin kendi reseptörlerine bağlandığı anda başlayan sinyalleşme yolu ile ilgilidir.  Sonuç olarak, yeni damar gelişimi durdurulmuş olur. Sorafenib aynı zamanda hücre büyümesi ve bölünmesinde rol alan bir enzimi de durdurur.
   
• Sunitinib bir başka küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörü olup metastatik böbrek hücreli kanseri olan hastalarda veya imatinibe yanıt vermeyen gastroentestinal stromal tümörlü hastalarda tedavi onayı almıştır. Bu ilaç VEGF sinyalleşmesinde rol alan kinazları durdurarak anjiogenezi ve hücre çoğalmasını engeller.
   
• Pazopanib ilerlemiş böbrek hücreli karsinomu olan hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Pazopanib bir çok trozin kinazın küçük molekül ağırlıklı bir inhibitörüdür. Bunlar arasında VEGF reseptörleri, c-kit ve platelet kaynaklı büyüme faktörü (trombosit kökenli büyüme faktörü / platelet-derived growth factor) reseptörü bulunur.
   
• Bazı hedefli tedaviler etkilerini kanser hücreleri yok etmek için bağışıklık sistemine yardım ederek gösterir.
   
• Rituximab bir monoklonal antikor olup, bazı B hücreli non-Hodgkin lenfoma tiplerinde ve diğer ilaçlarla kombine edildiğinde, kronik lenfositik lösemi (KLL) tedavisinde onaylanmıştır.  Bu ilaç, B hücrelerinde bulunan CD20 adlı bir molekülü tanır. Rituximab bu hücrelere bağlandığında, bunların yok olmasıyla sonuçlanan bir bağışıklık yanıtını tetikler. Rituximab apoptoz da başlatabilir.
   
• Alemtuzumab B-hücreli KLL hastalarının tedavisinde onaylanmıştır. Bu ilaç, CD52’ye karşı yönlendirilen bir monoklonal antikordur. CD52 normal ve malign B ve T hücreleri ile bağışıklık sistemindeki pek çok hücrenin yüzeyinde bulunan bir proteindir. Alemtuzumab’ın CD52’ye bağlanması hücreleri yok eden bir bağışıklık yanıtını tetikler.
   
• Ofatumumab fludarabine and alemtuzumab ile tedaviye yanıt vermeyen bazı KLL’li hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Bu monoklonal antikor B hücrelerindeki CD20 hücre yüzeyi antijenine karşı yönlendirilir.
   
• Hedefli tedavilerin diğer bir sınıfı özel olarak kanser hücrelerine toksik moleküler ileten monoklonal antikorları içerir.
   
• Tositumomab and 131I-tositumomab B-hücreli non-Hodgkin lenfomanın belirli tiplerinin tedavisi için onaylanmıştır. Bu ilaç, CD20 molekülünü tanıyan monoklonal antikorların bir karışımıdır. Bu karışımdaki bazı antikorlar iyot-131 adı verilen bir radyoaktif maddeyle ilintilidir. I131-tositumomab kısmı CD20 üreten B hücrelerine özel olarak radyoaktif enerji ulaştırır, bu da normal hücrelere verilen zararı azaltır. Buna ek olarak, tositumomab’ın CD20 üreten B hücrelerine bağlanması bağışıklık sisteminin bu hücreleri yok etmesini tetikler.
   
• Ibritumomab tiuxetan B-hücreli non-Hodgkin lenfomalı bazı hastalarının tedavisinde onaylanmıştır. Bu ilaç, indium-11 veya yttrium-90 gibi radyoizotoplara bağlanabilen bir molekülle ilintili olan CD20’ye karşı yönlendirilen bir monoklonal antikordur. Zevalin’in radyoaktif etiketli şekilleri CD20 üreten hücrelere yüksek dozda radyoaktivite ulaştırır.
   
• Denileukin diftitox CTCL’li bazı hastaların tedavisinde onaylanmıştır. Denileukin diftitox difteri toksini ile kaynaştırılan interlökin-2 (IL-2) protein sırasından oluşur. Bu ilaç bazı bağışıklık hücrelerinde ve bazı kanser hücrelerinde bulunan hücre yüzeyi IL-2 reseptörlerine bağlanarak difteri toksininin sitotoksik (hücre zehirleyici) etkisini bu hücrelere doğru yönlendirir.
   
• Kanser aşıları ve gen tedavisi belli kanser hücrelerinin büyümesini bozdukları için sıklıkla hedefli tedavi olarak kabul edilirler.